NUEVA YORK, 13 Sep. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad Brown, en Providence, Rhode Island, Estados Unidos, han rastreado una deficiencia genética implicada en el autismo con consecuencias moleculares y celulares específicas al casuar déficits claros en la forma en la que las neuronas pueden hacer crecer las ramas intrincadas que les permiten conectarse a los circuitos cerebrales.
Sin embargo, los científicos han logrado también restaurar el crecimiento neuronal adecuado en ratones al comprender e identificar estos mecanismos moleculares errantes.
El estudio, publicado este jueves en la revista 'Neuron', se centra en el gen que produce una proteína llamada NHE6. La mutación del gen se asocia directamente con una enfermedad poco frecuente y grave relacionada con el autismo conocida como síndrome de Christianson, pero los investigadores, incluido el autor principal de este estudio, el doctor Eric Morrow, también han asociado la proteína con la forma de autismo más general.
"En la forma generalizada del autismo esta proteína está infrarregulada", explicó Morrow, profesor asistente de Biología en el Departamento de Biología Molecular, Biología Celular y Bioquímica de Brown y psiquiatra que atiende a pacientes de autismo en el Hospital Bradley en East Providence, Estados Unidos. " Eso significa que la regulación negativa de NHE6 es relevante para un subconjunto importante de autismo", agregó.
La proteína NHE6 ayuda a regular la acidez en los endosomas de las células, que son los responsables de transportar material alrededor de las células y las proteínas que degradan, incluidas aquellas que llaman a las neuronas para hacer crecer los axones y las dendritas que forman conexiones neuronales profusamente ramificadas.
En sus experimentos, los investigadores midieron la acidez en los endosomas de las células del cerebro de ratones normales y en roedores con mutaciones en el gen NHE6 y encontraron que los mutantes tenían significativamente mayor acidez en el endosoma.
Los ratones mutados con mayor acidez endosoma también tenían más degradación de una proteína receptora, llamada TrkB, que responde al llamado factor neurotrófico BDNF. Juntos alientan a los axones y a las dentritas a crecer y ramificarse.
Morrow y sus colegas fueron capaces de mostrar directamente en el cerebro de ratón que la ramificación neuronal disminuyó al igual que el número y la madurez de las conexiones entre las neuronas, llamado sinapsis.
En colaboración con el coautor Julie Kauer, profesor de Ciencia Médica en el Departamento de Farmacología Molecular, Fisiología y Biotecnología, observaron la función sináptica y el circuito en los ratones y encontraron déficits correspondientes a los hallazgos anatómicos.
ERROR DE COMUNICACIÓN EN EL CEREBRO
"Uno de los problemas primordiales en trastornos como el autismo es que hay un eror de comunicación entre las diferentes áreas del cerebro y las neuronas que se comunican entre sí en redes", detalló Morrow, que está afiliado al Instituto de la Ciencia del Cerebro de Brown.
Después de haber descubierto una cadena específica de eventos por los cuales mutaciones en NHE6 socavan la ramificación neuronal y la conectividad, Morrow y los autores principales, Ouyang Qing y Sofía Lizarraga, intentaron averiguar por qué y si podían arreglarlo.
A veces, la acidez en el endosoma puede activar las enzimas que degradan proteínas llamadas proteasas. El equipo barajó la hipótesis de que la acidez resultante de la ausencia de NHE6 estaba llevando a las proteasas a degradar TrkB, reduciendo sus niveles en las neuronas de ratones mutantes en comparación con los normales.
Cuando se trataron las células mutantes con un inhibidor de la proteasa llamado leupeptina, los científicos encontraron que los niveles de TrkB y señalización volvieron cerca de los encontrados en las células normales.
Dado que el trabajo de TrkB es unirse con BDNF, los investigadores también analizaron la hipótesis de que si el problema de la mutación de NHE6 era una reducción de TrkB, tal vez una posibilidad para resolver el problema sería administrar BDNF directamente a las células. De hecho, se encontraron con que las células mutantes NHE6, si se les da BDNF extra, producen un crecimiento y una raminifación axonal y dendrítica similar a las neuronas normales.
"En este trabajo demostramos que la señalización de BDNF se atenúa en los ratones mutantes, pero no queda bloqueada --subrayó Morrow--. Se puede rescatar (el crecimiento neuronal) aumentando la señalización".
FÁRMACOS
Actualmente existen fármacos desarrollados para suministrar dosis de productos químicos que aumentan o imiten BDNF en el cuerpo, apuntó Morrow, agregando que se necesitan más estudios para confirmar si un medicamento vinculado a BDNF podría tener un efecto terapéutico en pacientes con el síndrome de Christianson o cualquier forma relacionada de autismo.
"No creemos que se trate de todo lo relacionado con la condición, pero si fuéramos capaces de tratar este mecanismo mediante la adición exógena de drogas, ¿se reparará lo suficiente o algún elemento de verdad?", se preguntó Morrow.
El síndrome de Christianson y tal vez sólo un subconjunto de autismo parece estar relacionado con déficits en la ramificación neuronal y, algunas formas de autismo, de hecho, pueden ser fruto de un exceso de crecimiento de la ramificación.
Por otra parte, los médicos no tienen manera precisa e saber si un niño diagnosticado con autismo tiene demasiada o muy poca ramificación neuronal, pero esta nueva investigación sugiere un nuevo objetivo contra esta condición al apuntar que NHE6 puede jugar un papel en algunas formas de autismo tal vez al obstaculizar la ramificación neuronal.