5 de marzo de 2020

Catalogan docenas de mutaciones en un gen crucial para el desarrollo del cerebro

MADRID, 5 Mar. (EUROPA PRESS) -

Un equipo internacional de investigadores que ha reunido muestras genéticas de pacientes con discapacidades del desarrollo de todo el mundo ha identificado docenas de nuevas mutaciones en un solo gen que parece ser crítico para el desarrollo del cerebro.

"Esto es importante porque hay un grupo de genes que son reconocidos como 'puntos calientes' por mutaciones que causan trastornos del desarrollo neurológico --explica la autora principal Debra Silver, profesora asociada de genética molecular y microbiología en la Facultad de Medicina de Duke--. Este gen, DDX3X, se agregará a esa lista ahora".

Un análisis dirigido por el laboratorio Elliott Sherr de la Universidad de California-San Francisco encontró que la mitad de las mutaciones DDX3X en los 107 niños estudiados causaron una pérdida de función que hizo que el gen dejara de funcionar por completo, pero la otra mitad causó cambios que se prevé que alteren La función del gen.

El gen DDX3X es transportado por el cromosoma X, presente dos veces en mujeres y una vez en hombres. Solo tres de los niños en el estudio eran varones, lo que indica que una copia aberrante del gen es probablemente un problema letal para los hombres, que solo tienen una copia de X.

En los humanos, este síndrome a menudo produce cerebros más pequeños y discapacidad intelectual. Comprender cómo y por qué las mutaciones DDX3X conducen a problemas de desarrollo proporciona una idea de cómo funciona el gen normalmente.

Con el hallazgo de que DDX3X era un elemento común en las discapacidades de desarrollo de estos niños, el equipo de Silver utilizó "un conjunto de trucos experimentales para ver cómo podría conducir a la enfermedad". En ratones, su equipo manipuló los niveles del gen para ver cómo se alteraría el desarrollo de la corteza cerebral.

Los cambios en el gen llevaron a que se produjeran menos neuronas de una manera dependiente de la dosis, explica Silver. En los casos más severos, el equipo demostró que los cambios funcionales en DDX3X dieron como resultado un cuerpo calloso, la amplia estructura de comunicaciones entre las dos mitades del cerebro, más pequeño o incluso completamente perdido.

En algunos casos, los errores de 'ortografía' genética idénticos que ocurrieron en varios niños también condujeron a polimicrogiria, un patrón de plegado anormal en la superficie del cerebro. "No todas las mutaciones actúan igual", puntualiza Silver.

El equipo colaborativo también probó cómo las mutaciones 'sin sentido', en las que se produce la proteína pero de alguna manera defectuosa, afectarían el desarrollo del cerebro. En las mutaciones más graves, la forma en que se produjo la proteína se vio afectada, lo que condujo a la formación de 'grupos' de agregados de proteínas de ARN en las células madre neurales, similares a los grupos de proteínas que se encuentran en la enfermedad de Alzheimer, añade Silver.

Juntos, estos problemas apuntan a un papel para DDX3X en la génesis de las neuronas en desarrollo a medida que el cerebro crece. "La forma en que las neuronas se fabrican y organizan se altera --apunta Silver--. Sabemos que este gen es necesario para el desarrollo temprano del cerebro, lo que puede causar una gran cantidad de problemas de desarrollo".

Casi todas las mutaciones observadas en los niños del estudio fueron 'de novo', lo que significa que ocurrieron durante el desarrollo temprano del niño, en lugar de ser heredadas de un padre. Los padres de los niños con estas mutaciones han establecido la Fundación DDX3X para lograr una mejor comprensión de las causas de la enfermedad, identificar terapias y proporcionar una comunidad de apoyo para las familias.