MADRID, 20 Ago. (EUROPA PRESS) -
El proceso de conversión de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) puede mutar el ADN que se encuentra en las mitocondrias, desencadenando una respuesta inmune que produce el rechazo de los trasplantes de células madre, según un nuevo estudio de la Universidad de California.
En 2006, los científicos descubrieron una forma de 'reprogramar' las células maduras en células madre que en principio podrían dar lugar a cualquier tejido u órgano del cuerpo. Debido a que el mismo paciente sería tanto el donante como el receptor de las células derivadas de estas llamadas células madre pluripotentes inducidas (iPSC), se pensó que el sistema inmunitario consideraría estas células como 'propias'. Pero se encontró que trasplantes celulares derivados de iPSC a menudo se rechazan, incluso después de reintroducirse en el organismo del que se obtuvieron las células.
Para averiguar el por qué de este rechazo, investigadores del Laboratorio de Inmunobiología de Trasplantes y Células Madre de San Francisco (TSI) de la UC, en colaboración con el Laboratorio de Genómica de Trasplantes del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) y la Universidad de Stanford, emprendieron un estudio donde se ha revelado un papel importante de las mitocondrias en este proceso.
El proceso de conversión de iPSC puede mutar el ADN que se encuentra en pequeñas estructuras celulares llamadas mitocondrias. Estas mutaciones pueden desencadenar una respuesta inmune que hace que los ratones y los humanos rechacen los iPSC y los trasplantes de células madre en general. Los hallazgos han sido publicados en 'Nature Biotechnology'.
"El papel de las mitocondrias se ha ignorado en gran medida en el campo de la medicina regenerativa, pero los esfuerzos anteriores en nuestro laboratorio sugirieron que pueden afectar el resultado de los trasplantes de células madre", ha declarado Tobias Deuse, autor principal del nuevo estudio. "Es importante que comprendamos su papel para poder controlar de forma confiable la calidad de nuestras células de ingeniería y asegurarnos de que los productos de células madre se puedan trasplantar a pacientes sin rechazo", ha añadido.
Las mitocondrias contienen su propio genoma, el genoma mitocondrial humano, que contiene 13 genes que codifican proteínas y 17.000 bases de ADN, el alfabeto químico de cuatro letras que constituye el código genético. En tejidos con altas demandas de energía, el genoma mitocondrial puede contribuir de manera significativa al contenido total de proteínas de las células.
"En las células que hacen mucho trabajo, como las células del músculo cardíaco, hasta un tercio de las moléculas de ARNm que producen proteínas de la célula son de origen mitocondrial. Esto significa que la carga de una sola mutación mitocondrial puede ser tremenda. Uno no termina con solo unas pocas proteínas que potencialmente pueden provocar una respuesta inmune; termina con miles", ha explicado Sonja Schrepfer, profesora de cirugía y autora principal del nuevo estudio.
UNA MUTACIÓN INMUNE
Para demostrar que tales mutaciones mitocondriales pueden desencadenar una respuesta inmune, los científicos crearon células madre híbridas con ADN nuclear de una cepa de ratón y ADN mitocondrial de otra. Trasplantaron estas células en ratones con ADN nuclear idéntico, pero cuyo ADN mitocondrial difería por una sola base en dos genes que codifican proteínas. Unos días después del trasplante, recolectaron células inmunes de los ratones y expusieron las células a varios fragmentos de proteínas mitocondriales. Las únicas proteínas que desencadenaron una respuesta fueron las producidas por los dos genes mitocondriales 'extraños'.
Para estudiar la respuesta en humanos, los científicos reclutaron pacientes con trasplante de hígado y riñón y observaron las diferencias de secuencia naturales en el ADN mitocondrial de donantes y receptores. Los investigadores aislaron células inmunes de cada receptor de trasplante, y expusieron las células a fragmentos de proteínas mitocondriales. Los resultados fueron idénticos: las células inmunes del receptor solo fueron activadas por las proteínas mitocondriales "extrañas" que se originaron del donante de órganos.
"Tanto en ratones como en humanos, incluso una mutación mitocondrial es suficiente para tener una respuesta inmune reconocible", ha indicado Schrepfer.
UN NUEVO CAMINO EN LA INVESTIGACIÓN
A continuación los investigadores intentaron averiguar si las células derivadas de iPSC se comportarían de la misma manera que las células hepáticas y renales.
Los investigadores han explicado que el proceso de conversión de iPSC es "altamente mutagénico" y da lugar a muchas mutaciones mitocondriales nuevas, en concreto, el ADN mitocondrial es de 10 a 20 veces más susceptible a la mutación. "La transformación de células adultas en células madre es un proceso duro, por lo que esperábamos que las tasas de mutación fueran tan altas o más altas", ha reconocido Deuse.
"No fabricamos iPSCs en un organismo, los fabricamos en una placa de Petri en ausencia de vigilancia inmunológica. Cuanto más tiempo cultivemos estas células, mayor será la posibilidad de que se introduzcan nuevas mutaciones, o que mutaciones muy raras que sean ya presente se amplificará. Esto hace que sea más probable que las iPSC sean rechazadas cuando se trasplantan", ha explicado Shrepfer.
La coautora del estudio, Hannah Valantine, cuyo laboratorio realizó la secuenciación genética para identificar estas mutaciones del ADN mitocondrial, ha asegurado que los hallazgos podrían tener un impacto significativo en el campo del trasplante. El nuevo estudio sugiere que los médicos pueden necesitar realizar exámenes de detección cuidadosos de mutaciones mitocondriales antes de administrar terapias con células madre.
"Este estudio revela un posible nuevo mecanismo por el cual se rechazan los trasplantes, y que podrían aprovecharse en el futuro para desarrollar mejores agentes de diagnóstico e inmunosupresores", ha concluido Valantine, investigadora principal del Laboratorio de Genómica de Trasplantes de Órganos en la Rama Cardiovascular en NHLBI, parte de los Institutos Nacionales de Salud.