MADRID, 25 Ago. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad del Estado de Arizona y el Centro de Descubrimiento Estructural Aplicado del Instituto Biodesign, en Estados Unidos, han publicado un artículo en la revista 'Molecular Cell' que ofrece detalles prometedores para mejorar los tratamientos terapéuticos para las enfermedades cardíacas.
La enfermedad cardíaca es la principal causa de muerte de personas en todo el mundo. Con esto en mente, el equipo de Wei Liu, profesor asistente en la Facultad de Ciencias Moleculares de la Universidad del Estado de Arizona y el Centro de Descubrimiento Estructural Aplicado del Instituto Biodesign, decidió realizar estudios estructurales y funcionales utilizando microscopía electrónica criogénica (EM) para capturar cambios conformacionales detallados nunca antes vistos que involucran al receptor adrenérgico beta1 (beta1-AR) en complejo con la proteína Gs.
El receptor beta1-adrenérgico es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Los GPCR son la clase más grande de proteínas de membrana en el genoma humano.
Los beta1-AR se expresan predominantemente en el corazón humano adulto y dominan como un regulador principal de la función cardíaca. El receptor activado desencadena el acoplamiento de proteína Gs y aumenta los niveles cardíacos de 3 \ beta - 5 \ beta - monofosfato de adenosina cíclico (cAMP).
Estos eventos moleculares se manifiestan fisiológicamente como aumento de la frecuencia cardíaca, aumento de la conducción, reducción de la refractariedad dentro del nodo auriculoventricular, aumento de la contractilidad y aumento del gasto cardíaco.
La regulación a la baja de los beta1-AR se ha considerado la causa de la mayoría de los casos de insuficiencia cardíaca, una de las principales causas de morbilidad en todo el mundo. Los betabloqueantes, que son inhibidores de los beta1-AR, se utilizan para tratar la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca, controlar los ritmos cardíacos anormales y proteger contra el infarto de miocardio.
"En este artículo empleamos estudios de señalización y microscopía crioelectrónica para investigar el mecanismo molecular por el cual el beta1-AR cataliza el intercambio guanina-nucleótido como resultado de la activación de Gs", explca Wei Liu.
"Hemos capturado detalles nunca antes vistos de los cambios conformacionales durante la activación de Gs por beta1-AR unido a isoproterenol. El beta1-AR activado, que actúa como factor de intercambio de guanina-nucleótido (GEF) para Gs, deforma la unión de GDP bolsillo e induce una inclinación del C-terminal alfa5-helix y el dominio alfa-helicoidal de la apertura rotacional Gs lejos de su dominio similar a Ras", explica Lan Zhu, científico asistente de investigación en la Facultad de Ciencias Moleculares de la Universidad del Estado de Arizona y el Centro de Descubrimiento Estructural Aplicado del Instituto Biodesign, y uno de cuatro co-primeros autores de este artículo.
También han participado en el euipo Minfei Su, de la Universidad de Cornell; Yixiao Zhang, de la Universidad Rockerfeller, y Navid Paknejad, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
"Esta estructura del complejo del receptor adrenérgico con la proteína G efectora revela detalles moleculares en los dominios de interacción proteína-proteína involucrados en la activación del receptor --señala Liu--. Esta información permite el diseño de nuevas terapias de precisión para atacar las enfermedades cardíacas, una de las principales causas de muerte en el mundo desarrollado".
En los últimos años, la microscopía electrónica criogénica de una sola partícula (crio-EM) en particular ha desencadenado una revolución en la biología estructural y se ha convertido en una nueva disciplina dominante. Permite a los investigadores echar un vistazo a estructuras biológicas que simplemente no eran accesibles hace unos años y ahora exponen estructuras de complejidad sin precedentes con gran detalle.
"El trabajo de Wei Liu se caracteriza por una erudición sobresaliente y un compromiso incansable de realizar avances críticos que beneficiarán a la ciencia y la sociedad en general", destaca Ian Gould, director interino de la Facultad de Ciencias Moleculares.
En conclusión, estos nuevos resultados proporcionan información estructural sobre el mecanismo de activación de Gs por beta1-AR y ofrecen detalles extremadamente prometedores para mejores tratamientos terapéuticos para la enfermedad cardíaca.