19 de agosto de 2020

La terapia de oxígeno daña el microbioma pulmonar, en ratones

La terapia de oxígeno daña el microbioma pulmonar, en ratones
La terapia de oxígeno daña el microbioma pulmonar, en ratones - FLICKR / PIYUSH.S - ARCHIVO

MADRID, 19 Ago. (EUROPA PRESS) -

Una de las características del COVID-19 grave es la dificultad para respirar y la reducción significativa de los niveles de oxígeno en la sangre, lo que se denomina hipoxemia. Tras la hospitalización, a estos pacientes se les administra oxígeno en un intento de que sus niveles vuelvan a la normalidad. Sin embargo, un nuevo estudio apunta a que esta terapia universal puede tener consecuencias no deseadas a través de una fuente inesperada, el microbioma.

"Se suponía que los pulmones estaban relativamente limpios y libres de bacterias --explica Shanna Ashley, exbecaria de posdoctorado de la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan, en Estados Unidos--. Ahora sabemos que el equilibrio de las bacterias dentro de los pulmones es muy importante como lo hace en el intestino".

Ashley trabajó con un equipo dirigido por Robert Dickson, profesor asistente de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos y Microbiología e Inmunología, cuyo laboratorio ha pasado años explorando el papel del microbioma pulmonar en la salud y la enfermedad. Su trabajo ha descubierto que el oxígeno altera este equilibrio, contribuyendo a la lesión pulmonar.

Los científicos saben desde hace mucho tiempo que el oxígeno puede dañar los pulmones. "El oxígeno es en realidad una potente toxina pulmonar --recuerda Dickson--. Si pongo ratones sanos en oxígeno al 100%, morirán en cinco días y tendrán el mismo tipo de lesión pulmonar grave que tienen los pacientes con COVID-19 u otro daño pulmonar".

Los pacientes en cuidados intensivos a menudo son tratados con altas concentraciones de oxígeno durante largos períodos de tiempo, por ello su equipo comenzó a explorar cómo el oxígeno terapéutico estaba afectando el microbioma pulmonar.

Observaron a pacientes críticamente enfermos que estuvieron conectados a un ventilador durante más de 24 horas y estudiaron las bacterias detectadas en muestras de sus pulmones y encontraron marcadas diferencias en las especies de bacterias presentes en las muestras de pacientes dependiendo de si recibieron concentraciones bajas, intermedias o altas de oxígeno.

Especialmente los pacientes que recibieron altas concentraciones de oxígeno eran mucho más propensos a desarrollar 'Staphylococcus aureus', una bacteria que es muy tolerante al oxígeno y una causa común de infecciones pulmonares en la UCI.

"Los diferentes tipos de bacterias varían bastante entre sí en cuanto a lo bien que pueden manejar el oxígeno --apunta Dickson- así que nos preguntamos si el oxígeno que les damos a nuestros pacientes podría estar influyendo en las comunidades bacterianas en su tracto respiratorio".

Para comprender mejor la relación entre el oxígeno y las bacterias pulmonares, el equipo diseñó una serie de experimentos en ratones. Primero expusieron ratones sanos a altas concentraciones de oxígeno para determinar los efectos del oxígeno en sus bacterias pulmonares.

"Cuando dimos altas concentraciones de oxígeno a ratones sanos, sus comunidades pulmonares cambiaron rápidamente, tal como lo predijimos --relata Ashley--. Las bacterias intolerantes al oxígeno disminuyeron y las bacterias tolerantes al oxígeno aumentaron".

Después de tres días de oxigenoterapia, el 'Staphylococcus' tolerante al oxígeno fue, con mucho, la bacteria más comúnmente detectada en los pulmones de los ratones.

A continuación, el equipo diseñó experimentos para responder a la pregunta clave de si estas comunidades bacterianas alteradas contribuyen a la lesión pulmonar o si las comunidades bacterianas están alteradas porque el pulmón está lesionado.

Para ello primero abordaron esto comparando el momento relativo de los cambios en las bacterias pulmonares en comparación con el inicio de la lesión pulmonar. Usando ratones, pudieron demostrar que, si bien el microbioma pulmonar se modificó por altas concentraciones de oxígeno después de solo un día, la lesión pulmonar no fue detectable hasta después de 3 días, lo que demuestra que el daño al pulmón siguió a la interrupción del microbioma, y no al revés.

Además, demostraron que la variación natural en las bacterias pulmonares estaba fuertemente correlacionada con la variación en la gravedad de la inflamación en ratones expuestos al oxígeno.

Para fortalecer aún más el vínculo causal, recurrieron a ratones libres de gérmenes, que carecen por completo de microbioma. "Queríamos ver si existía una ventaja o desventaja selectiva en tener pulmones libres de bacterias cuando se exponía al oxígeno terapéutico", apunta Ashley.

Al comparar dos grupos de ratones genéticamente idénticos, uno con bacterias y otro sin bacterias, los ratones sin bacterias se protegieron de la lesión pulmonar inducida por el oxígeno.

"Ese fue un hallazgo extraordinario para nosotros --reconoce Dickson--. En comparación con los ratones convencionales, estos ratones libres de gérmenes tienen la misma genética y reciben la misma dosis de oxígeno, pero sus pulmones están protegidos de lesiones. Nada en nuestra comprensión actual de la lesión pulmonar inducida por oxígeno puede explicar ese hallazgo".

"Realmente argumenta que el microbioma de alguna manera está desempeñando un papel en la lesión pulmonar", apostilla Ashley.

Los pacientes críticamente enfermos que reciben oxígeno también suelen recibir antibióticos. El equipo se preguntó si los antibióticos podrían alterar la gravedad de la lesión pulmonar inducida por oxígeno en ratones. "La respuesta corta es sí, podemos afectar la gravedad, pero no fue en la dirección que predijimos", admite Dickson.

La vancomicina, un antibiótico que ataca a las bacterias grampositivas como 'Staphylococcus', no tuvo ningún efecto sobre la lesión pulmonar, mientras que la ceftriaxona, un antibiótico gramnegativo, empeoró las cosas.

"El microbioma no es del todo bueno ni del todo malo --recuerda Dickson--. Por eso es importante para nosotros descubrir los mecanismos aquí. Actualmente estamos usando intervenciones muy no específicas, cuando lo que necesitamos es la manipulación dirigida del microbioma".

Ashley está de acuerdo: "Necesitamos pensar en utilizar el microbioma como un objetivo terapéutico para evitar dañar más los pulmones de los pacientes mientras están conectados a un ventilador o recibiendo oxígeno".

No obstante, Dickson advierte contra el cambio prematuro de la práctica clínica basándose en estos hallazgos. "La cuestión de cuánto oxígeno administrar a los pacientes en estado crítico es compleja y un tema de estudio intenso --puntualiza--. Nuestros hallazgos son emocionantes, pero sigo buscando ensayos controlados aleatorios para informar mis decisiones sobre cómo dosificar oxígeno en pacientes enfermos".

James Kiley, director de la División de Enfermedades Pulmonares del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, parte de los Institutos Nacionales de Salud, confirma que "este estudio proporciona información importante sobre las contribuciones del microbioma a la inflamación y el daño en los pulmones expuestos a diferentes niveles de oxígeno, y respalda la importancia continua de comprender cómo el microbioma y los factores relacionados afectan la enfermedad pulmonar y los resultados clínicos".